Zmiana nazw i definicje chorób wątroby

W 2023 roku nastąpiła ważna zmiana w nazewnictwie chorób wątroby. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) zostały przemianowane na stłuszczeniową chorobę wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MASLD) i stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną (MASH). Ta zmiana została poparta przez ekspertów z 56 krajów i miała na celu podkreślenie roli zaburzeń metabolicznych w tych schorzeniach oraz zmniejszenie związanego z nimi piętna społecznego.

MASLD rozpoznaje się, gdy dochodzi do nagromadzenia tłuszczu w wątrobie wraz z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość, cukrzyca, nadciśnienie, podwyższony poziom trójglicerydów lub niski poziom „dobrego” cholesterolu HDL. MASH to poważniejsza forma choroby, w której oprócz stłuszczenia występuje stan zapalny i uszkodzenie wątroby. Może to prowadzić do poważnych powikłań, takich jak włóknienie, marskość wątroby, a nawet rak wątrobowokomórkowy.

Te schorzenia dotykają ponad 30% światowej populacji, co stanowi ogromne wyzwanie zdrowotne i ekonomiczne. W Stanach Zjednoczonych koszty związane z tymi chorobami przekraczają 100 miliardów dolarów rocznie. Szczególnie wysoka częstość występowania tych chorób obserwowana jest na Bliskim Wschodzie i w Północnej Afryce. Co ciekawe, około 65% pacjentów z cukrzycą typu 2 cierpi również na MASH, co pokazuje, jak mocno te choroby są ze sobą powiązane.

MASH rozwija się w wyniku złożonych procesów w organizmie. Wszystko zaczyna się od insulinooporności, która prowadzi do gromadzenia się tłuszczu w komórkach wątroby. Z czasem tłuszcz staje się toksyczny dla komórek, powodując stres komórkowy i uszkodzenia. Przewlekła aktywacja układu odpornościowego powoduje uwalnianie substancji zapalnych, które jeszcze bardziej uszkadzają wątrobę. W miarę trwania tego procesu, wątroba próbuje się naprawić, co prowadzi do tworzenia się tkanki bliznowatej (włóknienia). Jeśli proces ten trwa długo, może rozwinąć się marskość wątroby.

Procesy chorobowe i mechanizmy metaboliczne

Coraz więcej badań podkreśla rolę enzymu ATP Citrate Lyase (ACLY) w rozwoju MASH. Nadmierna ekspresja tego enzymu w komórkach wątroby przyczynia się do gromadzenia tłuszczu i stresu oksydacyjnego, nasilając stan zapalny i włóknienie wątrobie. Hamowanie ACLY może odwrócić peroksydację lipidów i zmniejszyć poziom cytokin zapalnych, co czyni go potencjalnym celem terapeutycznym w leczeniu MASH.

Cytokiny prozapalne, szczególnie TNF-α, odgrywają kluczową rolę w progresji MASH. Podwyższone poziomy TNF-α u pacjentów z MASH przyczyniają się do insulinooporności i włóknienia, podtrzymując cykl zapalny i promując włóknienie wątroby. Te odkrycia potwierdzają związek między przewlekłym stanem zapalnym a uszkodzeniem wątroby w MASH.

Rozwój choroby od początkowej dysfunkcji metabolicznej do poważnego schorzenia wątroby następuje zgodnie z teorią „wielu uderzeń”. Teoria ta zakłada, że wiele czynników – w tym insulinooporność, dysfunkcja tkanki tłuszczowej, przewlekły stan zapalny, stres oksydacyjny i zmiany w mikrobiocie jelitowej – występuje sekwencyjnie lub jednocześnie u osób predysponowanych genetycznie, nasilając progresję choroby.

Nowoczesne terapie i interwencje leczenia

W leczeniu MASH podstawową rolę odgrywają zmiany stylu życia – odpowiednia dieta i zwiększona aktywność fizyczna. Utrata wagi o 5-10% może znacząco zmniejszyć stłuszczenie wątroby i poprawić markery włóknienia. „Utrata masy ciała to najprostszy i najbardziej skuteczny sposób walki z tymi chorobami” – podkreślają badacze. Jednak trwała utrata wagi jest trudna do osiągnięcia, dlatego dla pacjentów, u których zmiany stylu życia nie wystarczają, rozważa się leczenie farmakologiczne lub chirurgię bariatryczną.

Przełomem w leczeniu MASH było zatwierdzenie przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) leku o nazwie resmetirom. Jest to pierwszy lek specyficznie skierowany przeciwko tej chorobie. Resmetirom działa jako aktywator receptora hormonu tarczycy beta (THR-β), który jest obecny głównie w wątrobie. Można powiedzieć, że lek ten wywołuje coś w rodzaju „lokalnej nadczynności tarczycy” w wątrobie, co przyspiesza metabolizm tłuszczów i zmniejsza ich gromadzenie się oraz włóknienie w wątrobie.

Oprócz resmetiromu, badane są również inne obiecujące grupy leków. Agoniści receptora GLP-1, takie jak liraglutyd i semaglutyd, wykazały zdolność do zmniejszania stłuszczenia wątroby i poprawy stanu zapalnego. W badaniu klinicznym liraglutyd doprowadził do ustąpienia NASH u 39% pacjentów, w porównaniu do 9% w grupie placebo. Podobnie semaglutyd wykazał ustąpienie NASH u 59% pacjentów leczonych dawką 0,4 mg dziennie, w porównaniu do 17% w grupie placebo. „Nasze badania pokazują, że semaglutyd może prowadzić do ustąpienia NASH u prawie 60% pacjentów, co jest wynikiem niespotykanym wcześniej w terapii tej choroby” – piszą autorzy badań.

Rozwijane są również leki działające jednocześnie na kilka receptorów, jak tirzepatyd (agonista receptorów GLP-1/GIP) i retatrutyd (agonista receptorów GLP-1/GIP/glukagonu). W 26-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, tirzepatyd znacząco obniżył biomarkery NASH, w tym ALT o 16,4 U/L i AST o 7,2 U/L przy najwyższej dawce 15 mg. Dodatkowo, frakcja tłuszczu wątrobowego zmniejszyła się nawet o 16%.

Inne badane grupy leków to agoniści PPAR (lanifibranor, saroglitazar), analogi FGF (efruxifermin, pegbelfermin) oraz inhibitory SGLT2. Wszystkie one działają na różne aspekty patofizjologii MASH, od metabolizmu lipidów po procesy zapalne i włóknienie. Na przykład, lanifibranor w badaniu NATIVE znacząco poprawił włóknienie i parametry metaboliczne, co czyni go obiecującym kandydatem w leczeniu MASH. Saroglitazar wykazał zdolność do obniżania poziomu ALT, zawartości tłuszczu w wątrobie i insulinooporności.

Znaczenie tarczycy w patogenezie chorób wątroby

Warto zauważyć, że wątroba i tarczyca są ze sobą ściśle powiązane. Hormony tarczycy wpływają na metabolizm lipidów w wątrobie, a zaburzenia czynności tarczycy mogą prowadzić do problemów z wątrobą. W stanach niedoczynności tarczycy metabolizm lipidów w wątrobie jest często zaburzony, co prowadzi do podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Ponadto, hormony tarczycy odgrywają kluczową rolę w regeneracji wątroby; ich niedobór może upośledzić zdolność wątroby do naprawy po urazie lub operacji.

U pacjentów z MASLD często występuje zaburzona konwersja tyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3) w tkance wątrobowej, co przypomina „lokalną niedoczynność tarczycy” w wątrobie. To właśnie dlatego selektywna stymulacja receptorów THR-β w wątrobie, którą zapewnia resmetirom, może być skuteczną strategią terapeutyczną.

Badania kliniczne i bezpieczeństwo terapii

W badaniu klinicznym MAESTRO-NASH, które objęło 1444 pacjentów, resmetirom wykazał znaczącą skuteczność. U około 25% pacjentów przyjmujących lek zaobserwowano poprawę włóknienia o co najmniej jeden stopień, w porównaniu do 14% w grupie placebo. Lek również znacząco zmniejszył zawartość tłuszczu w wątrobie – o około 27-38% w zależności od dawki. Co ważne, resmetirom wpłynął także pozytywnie na profil lipidowy pacjentów, obniżając poziom „złego” cholesterolu LDL o 13-16%.

Badanie MAESTRO-NASH oceniało skuteczność resmetiromu u pacjentów z potwierdzonym biopsją NASH i włóknieniem w stopniu F2 do F3. Pacjenci otrzymywali 80 mg, 100 mg resmetiromu lub placebo codziennie przez 52 tygodnie. Oceny dokonywano za pomocą biopsji wątroby, MRI-PDFF (protonowej densytometrii frakcji tłuszczu w rezonansie magnetycznym) oraz analizy biomarkerów we krwi. Główne punkty końcowe obejmowały ustąpienie NASH bez pogorszenia włóknienia oraz poprawę włóknienia o co najmniej jeden stopień bez pogorszenia NASH.

Jak oceniono skuteczność terapii?

Oprócz badania MAESTRO-NASH, trwający program kliniczny MAESTRO to kompleksowa inicjatywa fazy 3, mająca na celu dokładną ocenę resmetiromu w leczeniu niealkoholowego steatohepatitis (NASH) poprzez badanie zarówno wyników histologicznych, jak i klinicznych, niezbędnych do rozważenia regulacyjnego. Program ten obejmuje kilka badań, które oceniają wpływ resmetiromu na zdrowie wątroby poprzez kombinację metod inwazyjnych i nieinwazyjnych, odzwierciedlając szczegółowe podejście do oceny jego potencjału jako ukierunkowanej terapii.

Profil bezpieczeństwa resmetiromu jest generalnie korzystny. Najczęstsze działania niepożądane to dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka i nudności, które są zwykle przejściowe i łagodne. Ważną cechą resmetiromu jest jego selektywne działanie na receptory THR-β, które są głównie obecne w wątrobie, co minimalizuje ryzyko ogólnoustrojowych efektów związanych z hormonami tarczycy. Choć lek może powodować niewielkie obniżenie poziomu wolnej T4 (o około 16-19%), nie wpływa znacząco na poziom wolnej T3 ani TSH, co zmniejsza ryzyko ogólnoustrojowej niedoczynności tarczycy.

Jakie są efekty i interakcje leczenia?

Pomimo korzystnego profilu bezpieczeństwa, odnotowano rzadkie przypadki hepatotoksyczności związane z resmetiromem. Chociaż nie zaobserwowano ciężkich uszkodzeń wątroby, u niektórych pacjentów wystąpiły bezobjawowe wzrosty enzymów wątrobowych. Z tego powodu zaleca się rutynowe monitorowanie funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi schorzeniami wątroby lub stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.

Resmetirom może również wchodzić w interakcje z innymi lekami, szczególnie tymi metabolizowanymi przez enzymy wątrobowe, ponieważ jest przetwarzany przez szlak cytochromu P450 (CYP). Leki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów CYP – takich jak CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C9 – mogą potencjalnie wpływać na metabolizm i skuteczność resmetiromu. Na przykład, statyny, często przepisywane do kontroli cholesterolu u pacjentów z MASH, są metabolizowane przez te enzymy. Gdy resmetirom jest stosowany jednocześnie ze statynami, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak toksyczność mięśniowa czy hepatotoksyczność.

Co potwierdzają najnowsze wytyczne i badania?

Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA) w swoich najnowszych wytycznych podkreśla znaczenie resmetiromu jako przełomowego leczenia MASH, szczególnie u osób z cukrzycą typu 2 lub stanem przedcukrzycowym oraz umiarkowanym do zaawansowanego włóknieniem wątroby. ADA zwraca uwagę na podwójne korzyści w poprawie zdrowia wątroby i ogólnoustrojowych ryzyk metabolicznych, w tym zmniejszenie tłuszczu wątrobowego, progresji włóknienia i poziomów cholesterolu LDL, co może pomóc złagodzić ryzyko sercowo-naczyniowe.

Zatwierdzenie resmetiromu przez FDA ma głębokie implikacje dla leczenia MASH. Jest to pierwszy zatwierdzony lek specyficznie skierowany przeciwko tej chorobie, co stanowi przełom w jej leczeniu. Dla pacjentów z zaawansowanym włóknieniem lek ten może zmniejszyć potrzebę transplantacji wątroby i innych inwazyjnych interwencji. Dodatkowo, zdolność resmetiromu do obniżania poziomu cholesterolu LDL może przynieść dodatkowe korzyści kardiologiczne, co jest istotne, biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z MASH.

Zatwierdzenie resmetiromu wspiera również przyjęcie nieinwazyjnych metod diagnostycznych, zmniejszając potrzebę biopsji wątroby. Może to przyspieszyć przejście w kierunku nieinwazyjnej diagnostyki, poprawiając dostęp pacjentów do opieki i bezpieczeństwo. Jeśli chodzi o wpływ ekonomiczny i na zdrowie publiczne, resmetirom może pomóc obniżyć koszty opieki zdrowotnej związane z leczeniem MASH; jednak kwestie związane z ceną leku i polityką refundacji będą kluczowe dla jego dostępności, szczególnie w populacjach niedostatecznie obsługiwanych.

Podsumowując, resmetirom stanowi przełom w leczeniu MASH, oferując ukierunkowane podejście, które bezpośrednio wpływa na podstawowe mechanizmy choroby. Jego zatwierdzenie otwiera nowy rozdział w leczeniu chorób wątroby związanych z zaburzeniami metabolicznymi i może mieć istotny wpływ na poprawę wyników leczenia pacjentów cierpiących na tę chorobę. Sukces resmetiromu podkreślił również znaczenie agonistów THR-β jako obiecującej klasy leków, co może inspirować dalsze badania nad szlakami hormonów tarczycy w leczeniu innych schorzeń metabolicznych poza NASH, takich jak dyslipidemia i otyłość.

Podsumowanie

W 2023 roku nastąpiła istotna zmiana w nazewnictwie chorób wątroby, gdzie NAFLD i NASH zostały przemianowane na MASLD i MASH, podkreślając rolę zaburzeń metabolicznych w tych schorzeniach. Te choroby, dotykające ponad 30% światowej populacji, charakteryzują się nagromadzeniem tłuszczu w wątrobie wraz z towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi. Przełomem w leczeniu stał się resmetirom – pierwszy lek zatwierdzony przez FDA specyficznie do leczenia MASH. W badaniach klinicznych wykazał on znaczącą skuteczność, prowadząc do poprawy włóknienia u 25% pacjentów i zmniejszenia zawartości tłuszczu w wątrobie o 27-38%. Lek działa poprzez selektywną aktywację receptorów hormonu tarczycy beta w wątrobie, wykazując korzystny profil bezpieczeństwa. Oprócz resmetiromu, badane są również inne grupy leków, w tym agoniści receptora GLP-1, które wykazują obiecujące wyniki w leczeniu MASH. Te nowe możliwości terapeutyczne, wraz ze zmianami stylu życia, otwierają nową erę w leczeniu chorób metabolicznych wątroby.